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Manual Técnico Baytril CERDOS I

lntroducción

A partir de los años 40, las condiciones de la cría y explotación de los animales domésticos han sufrido profundas transformaciones gracias a los adelantos que en materia de genética, manejo, nutrición y reproducción entre otras, se han logrado. Esta transformación ha sido aunada a un aumento en la demanda de proteína de origen animal y a la mejoría de las condiciones de nuestra sociedad.

El consumo per capita de productos de origen animal (carne, huevos, lácteos) ha obligado a que la explotación de los animales se realice en forma casi industrial para aprovechar al máximo su potencial genético. Esto no se hubiera podido realizar sin el descubrimiento y utilización de fármacos veterinarios que hayan garantizado la salud animal bajo las condiciones de cría intensiva, en especial de los antibióticos que permiten el control de enfermedades infecciosas que hubieran tenido un notable incremento al reducir el espacio de cría de los animales y al aumentar el número de los mismos, con lo que se daban las posibilidades de infecciones con dimensiones epizoóticas. (Cuadro I).

Investigación Continua de Antibacterianos

La terapia antibacteriana ha logrado éxitos notables y hasta la fecha han sido descubiertas mas de 20,000 substancias con características antibacterianas, de las cuales apenas un centenar son empleadas en forma terapéutica rutinaria y en medicina veterinaria el numero es aún menor. El porqué de una investigación continua en. este campo se debe a una modificación radical de los microorganismos, del medio ambiente y por último los mecanismos de defensa del huésped reconocidos recientemente más a fondo. (Cuadro 1)

Microbismo Ambiental

En lo que respecta a los microorganismos. se han observado modificaciones en su comportamiento tanto frente a las drogas, como en su infecciosidad. Han aparecido nuevos gérmenes y se han logrado comprender algunos de los mecanismos de la resistencia bacteriana que ponen en entredicho la eficacia de substancias de efectividad reconocida en el pasado. (Cuadro II).

Las alteraciones en el microbismo ambiental condicionan el que a nivel granja, también favorecido por el aumentado número de animales criados simultáneamente, incluso con diferentes edades, se favorezca la presencia de patógenos de una manera sobreproporcional, provocando una presión de infección sobre un gran número de individuos.

Inmunodepresión y Enfermedades

Como es natural, al manejar grandes poblaciones existen animales inmunocomprometidos con susceptibilidad aumentada a las enfermedades, éstos a su vez funcionan como multiplicadores y focos de infección perpetuando los problemas infecciosos e incrementando el "nivel de enfermedad" en la granja, provocando brotes en los casos en los que la inmunidad de hato disminuye o bien en aquellos en los que la presencia del patógeno es tan insidiosa que sobrepasa los sistemas de defensa orgánica. La suma de los factores antes mencionados hace fácil comprender el porqué de la necesidad de contar con nuevos y efectivos agentes que sean una alternativa viable en el control de los procesos infecciosos.

Requisitos para Nuevos Productos

Entre los requisitos que deben cumplir los modernos fármacos antibacterianos se encuentran:

Toxicidad Selectiva

Principio fundamental ya expresado por Erlich y Koch desde los inicios de la quimioterapia, trípode fundamental donde descansa la base de la terapéutica moderna, refiriéndose a la acción selectiva sobre los microorganismos sin dañar a los macroorganismos.

Espectro de Acción

Ante la presencia cada vez más marcada de complejos de enfermedades multietiológicas en los que los microorganismos presentes están frecuentemente alejados filogenéticamente, es imprescindible contar con un espectro amplio, que evite los problemas de superinfecciones generadas por otros fármacos limitados en su espectro de acción. La variedad de gérmenes sobre los que despliegue su acción el fármaco en cuestión, debe incluir aquellos de primordial importancia en medicina veterinaria que se caracterizan por su alta patogenicidad, su frecuencia y prevalencia en el origen de enfermedades infectocontagiosas, como por ejemplo: E. coll. Salmonella, Pasteure/la. Streptococcus, Staphyiococcus y Mycoplasma entre otros.

Tipo de Acción

Los efectos de un quimioterápico antibacteriano pueden diferenciarse en acción bactericida y acción bacteriostática. Las substancias con acción bacteriostática se caracterizan por inhibir la reproducción bacteriana, es decir, no matan a la bacteria; el aniquilamiento final es propio de los sistemas corporales de defensa, de aquí que se de preferencia a los preparados bactericidas ya que su acción no depende del estado inmunológico del animal (Figura 1). En medicina veterinaria y cuando se habla de grandes poblaciones animales, es difícil repetir la dosificación del antimicrobiano a intervalos cortos; como los fármacos bacteriostáticos requieren para su acción niveles constantes en el organismo y por lo tanto frecuentes aplicaciones, el empleo de este tipo de substancias conduce a frecuentes fallas terapéuticas, muchas veces en forma errónea imputadas a una falsa resistencia. Por el contrario, las substancias bactericidas se caracterizan por causar daños irreversibles que conducen a la muerte del germen. Los agentes bactericidas presentan grandes ventajas al instaurar una terapia, como el reducir significativa y rápidamente el número de gérmenes presentes en el organismo, por lo que a diferencia de los bacteriostáticos (que tan solo mantienen un numero constante de bacterias) permiten apertura y flexibilidad en el intervalo del tratamiento sin que sea detrimental para el curso terapéutico. Otra gran ventaja del empleo de agentes bactericidas es que reducen considerablemente el fenómeno de persistencia bacteriana, causante de frecuentes recidivas o de animales portadores al finalizar la terapia.

Intensidad de Acción

Se refiere a las concentraciones requeridas del fármaco para ejercer su acción en forma terapéutica, es decir, la sensibilidad del germen frente al preparado, el cual puede ser medido in vitro Concentración Inhibitoria Mínima (C.I.M.) o in vivo como dosis eficaz 100% (D.E. 100%). Mientras mayor sea la intensidad de acción de una droga, mejores resultados terapéuticos son de esperarse con un mínimo de reacciones secundarias.

Difusión en el Organismo

La efectividad de un fármaco no depende únicamente de su intensidad de acción, sino también es indispensable que alcance la biofase, es decir, el sitio donde se localiza la infección, a la concentración adecuada, durante el tiempo necesario para ejercer su efecto y eliminándose totalmente posterior a su acción para evitar el problema de residuos o toxicidad.

Otras Características

Existen otras características farmacocinéticas de vital importancia para que un fármaco actúe plenamente sobre los gérmenes patógenos, entre estas características el porcentaje de unión a proteínas plasmáticas y su biotransformación en el organismo, determinan la concentración real de fármaco activo libre. Es decir, si una droga tiene un alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, concomitantemente se reducirá la cantidad de fármaco libre que pueda actuar, si a esto aunamos que el fármaco se metaboliza dando como resultado un metabólito inactivo, este requerirá de una dosis muy elevada para alcanzar concentraciones terapéuticamente adecuadas de substancia químicamente activa en el sitio de la infección. Por lo que un fármaco ideal será aquel que presente un mínimo porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, que no se biotransforme, o que de biotransformarse de como resultado un metabólito activo farmacológicamente. Por último, si puede llegar a los diferentes compartimentos del organismo incluyendo aquellos sitios de difícil acceso tendrá un mayor campo de acción.

Acción sobre el Macroorganismo

Otro punto vital en la importancia terapeutica que logre tener un farmaco es su accion sobre la fisiologia del organismo. Algunas drogas alteran la homeostasis, lo que produce mayores efectos contraproducentes que los beneficios obtenidos por la aplicacion de las mismas. por lo que aunque presenten una cierta actividad antibiotica no son utilizadas en la practica.

lnteracción con otras Drogas

Algunos antibióticos no pueden ser usados conjuntamente con otros fármacos, ya que por sus características farmacocinéticas y su tipo de acción pierden su actividad farmacológica o se vuelven tóxicos al macroorganismo. Vr. g. ciertos aminoglicósidos al emplearse simultaneamente con acidificantes; otro ejemplo sería cuando dos antibióticos poseen el mismo sitio de acción; en este caso solo uno de ellos podrá ejercer su efecto, quedando el otro sin sitios donde unirse y por consiguiente inactivo. Por lo tanto, en un antibiótico debe buscarse la escasa o nula interacción con otros, para así poder ser usado con otras drogas sin perder su actividad antibacteriana ni incrementar las manifestaciones tóxicas. Como ejemplo de interacción de 2 fármacos antibacterianos se puede mencionar el empleo simultáneo de un bacteriostático con un bactericida degenerativo, como el bactericida degenerativo requiere de bacterias en actividad metabólica para ejercer su acción, al interferir un bacteriostático, el germen detiene sus procesos metabólicos y el bactericida en cuestión no encuentra el sustrato para ser activo. Es deseable que el uso combinado de dos o más antibacterianos produzca un efecto sinérgico, es decir, que con el resultado de esta combinación causen un efecto mayor que la aplicación por separado de cada uno de estos. Se busca una combinación cuando se pretende ampliar el espectro antibacteriano en infecciones mixtas o en casos de emergencia con etiología dudosa, aunque es recomendable realizar el aislamiento del germen causal y probar su sensibilidad in vitro.

Resistencia Bacteriana

Aun cuando un fármaco logre reunir todas las características antes mencionadas, debe vencer un ultimo obstáculo a fin de que su actividad in vivo adquiera importancia terapéutica. Este mecanismo a vencer se llama resistencia bacteriana.

"Se conoce como resistencia bacteriana a un conjunto de mecanismos mediante los cuales los gérmenes se vuelven inmunes ante un quimioterápico al que anteriormente eran sensibles". El descubrimiento de la resistencia bacteriana se llevo a cabo simultaneamente a la utilización de los antibióticos y con el correr del tiempo ha adquirido importancia primordial por el profundo impacto que puede llegar a tener en la salud pública, en epidemiología y en terapéutica, como se puede deducir con el simple análisis de los avances logrados en el conocimiento de estos mecanismos. Es necesario profundizar en la esencia de estos mecanismos de resistencia para el desarrollo de nuevas substancias con poder antibacteriano a fin de que estas presenten un tipo de acción diferente a los antibióticos comunes, para así lograr evadir los mecanismos de resistencia bacteriana conocidos hasta la fecha y en particular aquellos que se refieren a la transmisión infecciosa de la resistencia (factores R) ligados íntimamente a mecanismos de conjugación de material genético entre bacteria y bacteria aún de diferentes géneros por ejemplo: Salmonella y E. coli.

El conocimiento de los diferentes procesos mediante los cuales las bacterias adquieren la característica de resistencia, (proceso de conjugación y la resistencia mediada por transposones), es fundamental para lograr comprender las posibles consecuencias del uso inadecuado y masivo de los antibióticos.

Gérmenes Mutantes

Hasta 1953 solo se habían descubierto los mecanismos de resistencia de tipo mutacional, que son de baja frecuencia y únicos a un solo quimioterápico. En este caso el antibacteriano tan sólo realiza un proceso de selección poblacional afectando a los gérmenes sensibles y quedando los mutantes resistentes como la población dominante. Este mecanismo, sin embargo, no podía explicar la presencia de gérmenes con patrones de resistencia múltiple a varios antibacterianos y no fue sino hasta el descubrimiento de los mecanismos de transferencia de información genética extracromosomal, que se pudo entender le envergadura del problema potencial que representa este mecanismo.

Información Genética fuera del Cromosoma

La transferencia de resistencia de tipo extracromosómico puede subdividirse de acuerdo al mecanismo por el que se realiza en: transformación, transducción y conjugación. La transformación y la transducción aun cuando son mecanismos bien reconocidos como transmisores de resistencia, en la práctica son de importancia relativa, ya que no se dan en una alta frecuencia.

La conjugación y en especial la mediada por plásmidos posee en ocasiones una alta frecuencia de recombinación (Hfr) transmitiendo información de multirresistencia de célula a célula. El mecanismo de resistencia mediada por plásmidos se caracteriza por la unión de una célula donadora con una célula receptora. La célula donadora que acarrea un plásmido codifica para la síntesis de un puente intercelular por el cual se va a transferir la información necesaria para que la célula receptora se vuelva resistente a uno o varios antibióticos (Figura 2).

Descubrimiento de Transposones

Posterior al descubrimiento de la resistencia mediada por plásmidos, se observó una cepa de Streptococcus multirresistente a eritromicina, kanamicina, tetraciclina, cloramfenicol y trimetoprim. Lo sorprendente fue que esta cepa no albergaba plásmidos de resistencia que hasta la fecha eran la única manera de explicar el fenómeno de multirresistencia y principalmente entre gérmenes gramnegativos. El estudio de este diplococo aislado en 1977 en el Hospital de St. Joseph de Paris, y analizado con los más modernos metodos de biología molecular en 1982, puso de manifiesto que todas las resis-tencias se encontraban codificadas en el cromosoma. Como consecuencia de ello se identificó un nuevo tipo de elemento transponible que se denominó (Carlier y Courvalin, 1982)"Transposon Pendular Conjugado". Este elemento genético móvil se autotransporta por un proceso similar al de la conjugación a bacterias grampositivas, como Streptococcus, Staphylococcus y Listeria. Una vez penetrado a la bacteria, este elemento se introduce al cromosoma con lo que pasa a formar parte del material genético hereditario. Por sus peculiares capacidades de inserción, el Transposon Pendular Conjugado puede explicar la aparición repentina con propagación rápida y estabilización de una resistencia antibiótica múltiple en los Streptococcus.

Por otra parte, los genes de resistencia a los antibióticos que pueden ser introducidos a las bacterias huéspedes por bacteriófagos o por plásmidos, pueden ser transpuestos hacia el cromosoma o hacia el plásmido residente por medio de transposones (Figura3). En forma resumida podemos considerar que los genes de resistencia a los antibióticos se pueden situar tanto en el cromosoma bacteriano como en elementos extracromosómicos y pueden ser intercambiados entre diferentes replicones (ADN cromosómico. plasmídico o bacteriofágico), algunos de estos plásmidos son autotransferibles por conjugación entre bacterias aún independientemente de una presión de selección por antimicrobianos, por lo que su difusión se favorece. Entre las bacterias patógenas para los animales, el origen de la multirresistencia es mediado principalmente por plásmidos aunque también la transposición ha sido observada.

La presión de selección de los antibióticos puede amplificar y reorientar los arreglos genéticos de una población bacteriana ocasionando series problemas que se hacen patentes con brotes de enfermedad causados por gérmenes que muestran multirresistencia. Como es posible deducir, la resistencia bacteriana tiene serias implicaciones sobre la terapia de las infecciones, sobre la epidemiología de las enfermedades y muy en especial deberán tomarse en cuenta las repercusiones posibles sobre la salud pública.

Nace un Nuevo Fármaco

Es por esto que los nuevos fármacos antibacterianos en investigación deberán cumplir con las premisas expresadas anteriormente y en forma primordial en lo que se refiere a efectividad, tolerancia, inocuidad y mecanismos de resistencia, para que de esta manera constituyan un arma valiosa en el arsenal terapéutico y ayuden a salvaguardar la integridad de los macro-organismos.

Baytril se caracteriza por su potente actividad contra gérmenes problema en la cría animal como: E. coll, Salmonella, Pasteurella y Mycoplasma, entre otros. Como posee un innovador mecanismo de acción bactericida, no presenta resistencia cruzada con los antibióticos comunes empleados hasta la fecha, ni selecciona factores R, por lo que el fenómeno de resistencia con selección y distribución de plásmidos queda así inoperante con esta nueva substancia. Aún en cepas seleccionadas in vitro en las que se ha buscado el mecanismo mutacional de resistencia, Baytril ha demostrado su eficacia, ya que los cambios en el patrón de sensibilidad dc los gérmenes mutantes permanecen muy por debajo de la concentración inhibitoria mínima requerida para su total aniquilamiento, es decir, el fenómeno mutacional queda sin relevancia práctica en la terapéutica ya que la substancia alcanza altos niveles sanguíneos y tisulares que se correlacionan fuertemente con los hallazgos in vitro. En los siguientes capítulos se describen mas detalladamente las peculiaridades principales de esta nueva molécula en la que se vislumbra un gran potencial en la practica veterinariaque repercutirá positivamente en la cría de los animales.

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