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Manual Técnico Baytril CERDOS III

lntroducción

Baytril es un nuevo quimioterápico antibacteriano, de empleo oral y parenteral, sintetizado por vez primera en 1983 y desarrollado sólo para su uso en medicina veterinaria. Químicamente pertenece al grupo de los derivados del ácido quinolón-carboxílico siendo la formula: ácido-1-ciclopropil-7(4 etil-l-piperacinil)-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolin-carboxílico; su nombre genérico es enrofloxacina.

Actividad antibacteriana

El efecto antibacteriano de Baytril comprende un amplio espectro de gérmenes gramnegativos y grampositivos. incluyendo también determinados gérmenes anaerobios. Asimismo los micoplasmas de importancia clínica forman parte del espectro de acción de este nuevo quimioterápico (Cuadro 1). Las determinaciones de la CMI (Concentración Inhibitoria Mínima) se realizaron según las condiciones tipo establecidas internacionalmente, en la prueba de las diluciones seriadas, en más de mil cepas bacterianas distintas, siendo efectuadas por bacteriólogos independientes entre si (Arai, 1984; Gekek, 1985; Grimm, 1985; Hinz, 1985; Jordan, 1985; Krasemann, 1984; Martel, 1985; Taylor, 1985; Walser, 1985; Steinberger, 1986).

La gran mayoria de las comprobaciones de sensibilidad (por ejemplo en enterobacterias. pseudomonas. estafilococos) se efectuaron en caldo Isosen-sitest. a una siembra de germenes de 10(5) K./ml. fa 37° C.. 24 h. de incubacion). En los germenes de exigencias culturales mayores. tales como micoplasmas. Haemophiius, clostridios. hubo que tener en cuenta condiciones especiales de cultivo. Como quiera que la administration de 2.: mg./kg. al animal (Scheer et al., 1986; Scheer y Bauditz, 1986} pueden obtenerse conceniraciones sericas de substancia activa de aproximadamente 1 ug./ml. (en el tejido puede contarse con concentraciones 2-3 veces mayores), este valor puede considerarse como punto de partida para las pruebas de sensibilidad o resistencia: es decir. las bacterias con una CM I de hasta 1.0 jag./ml. se consideran como sensibles y las que ofrecen una CMI de > 2.0 ug./ml.. como resistentes (Grimm, 1985). Un incremento de la dosis terapeutica a 5 mg./kg.. por ejemplo des-plazaria este valor limite a 2.0 ó > 4.0 >,ug./ml.

Según ello. agentes infecciosos, como E. coli. Salmonella, Klebsiella, Yersinia, Haemophiius, Pasteiirella, Acunobacillns y Moraxclla deben considerarse como muy sensibles. y Serratia, Proieits, Citrobacter, Canipylobacter, Brucella, Bordetella, Vibrio, Staphylococcus, Erysipelothrix, Bacillus y Mycoplasma con valores de 0.125-0.5 ,ug./ml. (valores medianos), como bastante sensibles. La pertenencia de algunos germenes infecciosos a determinados grupos serologicos o bacterias de la misma especie. pero aisladas de especies animales diferentes. no permite apreciar diferencias en su sensibilidad a Baytril. En comparacion con la CMI, el valor CBM (Concentracion Bactericida Minima) sirve para medir la potencia de un quimioterápico. Cuando más se acercan los dos valores, tanto mayores el efecto bactericida. Para el Baytril ha podido demostrarse en ensayos con masde 338cepas, que en el 10% delos casos los dos valores son idénticos. Un grado de diferencia se manifiesta en el 40% de las cepas y dos grados en otro 30%. Asi el Baytril se presenta como una substancia fuertemente bactericida (Cuadro 2).

El empleo de sustratos de cultivo diferentes, tales como Iso-Sensitest-Broth. Brain-Heart-Infusion-Broth. Mueller-Hinton-Brotri o Trypticase-Soy-Broth, da resultados bastante concordantes en la determinacion de la actividad antibacteriana; con esto se diferencia, por ejemplo, de los aminoglucosidos. Tampoco el empleo de medios solidos, con y sin suplcmentacion de suero o sangre (5%), permite reconocer una diferencia en los valores de CMI, que sobrepasen la variabilidad normal en estos casos. La incubacion de cultivos bacterianos bajo condiciones acrobias o anaerobias, evidencia que bajo una tension de O2 reducida o normal, el Baytril muestra una eficacia igualmente buena. De la misma forma, valores de pH distintos no muestran, en medios de cultivo (pH 6-8), repercusiones sobre la actividad antibacteriana.

En cambio, las adiciones de suero superiores al 50% al medio de prueba determinan un descenso de la sensibilidad de los gérmenes. La proteoconjugación con el suero difiere en el orden de especies animal y se halla entre 15 y 25%, determinada en la prueba de difusión en agar. Se realizaron estudios de sensibilidad comparativos con algunas especies bacterianas (ejemplos: Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella y Staphylococcus; etc. figs. 1-8), frente a antibióticos y quimioterápicos del mercado, como gentamicina, ampicilina, cloramfenicol, tetraciclina y trimetoprim/Sulfa. Respecto a los estafilococos, las comprobaciones se ampliaron adicionalmente a penicilina G y oxacilina.

En el ámbito gramnegativo se reconoce una superioridad manifiesta in vitro para el Baytril. En cocos grampositivos, las CMI se hallan en el ámbito de actividad de la penicilina G, ampicilina, oxacilina y gentamicina; sin embargo, una ventaja sobre las penicilinas citadas (excepto oxacilina) existe en los estafilococos formadores de penicilinasa.Otro derivado del ácido quinolono-carboxílico en medicina veterinaria, lo representa la flumequina, que en algunos gérmenes infecciosos se sometió también a comparación directa con Baytril (Cuadro 3). Las CIM, medidas en los valores medios para la flumequina, se hallan 3-5 grados más elevados que para el Baytril. La flumequina se muestra inoperante contra estreptococos y micoplasmas.

Los derivados del ácido quinolono-carboxílico se caracterizan, entre otros aspectos, por su especial mecanismo de acción. Para las penicilinas, cefalosporinas y la bacitracina, el punto de ataque lo representa la pared celular; para la colistina y polimixina lo es la membrana citoplasmica; los aminoglicosidos, el cloramfenicol, las tetraciclinas y los macrolidos influyen sobre la síntesis proteica. En cambio, los derivados del ácido quinolono-carboxílico actiian sobre la girasa bacteriana, enzima ésta que desempeña un papel decisivo en la replicación del ADN (Dickgiesser, 1984). Cuando dicha enzima se inhibe, se producen transtornos funcionales por el bloqueo de pasos de síntesis que concluyen con la muerte de la bacteria.

Pero en fecha reciente se discuten también al menos en lo referente a algunos representantes de este grupo, otros mecanismos de acción, orientados adicionalmente a la pared celular y a la membrana citoplasmática (Dahl-Hoff, 1986). Estos mecanismos de acción especial excluyen resistencias paralelas con antibacterianos conocidos, empleados con frecuencia en medicina veterinaria, tales como antibióticos beta-lactámicos, tetraciclinas, aminoglicosidos, macrolidos, cloramfenicol, así como los antagonistas del ácido fólico (sulfamidas) que tienen otro mecanismo de acción.

Así, el Baytril ejerce una acción antibacteriana notable sobre cepas resistentes o incluso multi-resistentes a los citados antibacterianos (Cuadro 4). Hasta ahora transcurridos más de dos años de la fase de comprobación en la práctica no se conoce el desarrollo de resistencias al tratamiento con Baytril. En medios de cultivo, en cambio, se consiguió producir artificialmente, por pases repetidos, un aumento de la resistencia en el sentido de una "mutación multistep", en forma lenta y gradual, como se conoce de la penicilina o gentamicina. Así se determinó, por ejemplo en cepas primariamente sensibles, tras 12 pasos por cultivos, un ascenso de la CMI de solo 4 grados. Considerando los valores iniciales de CMI extremadamente bajos de la mayoría de los gérmenes de importancia clínica, ello carecería de relevancia practica.

La determinación del tipo de acción se efectuó tanto in vitro, en caldo Iso-Sensitest (Figura 9), como directamente en ratones blancos infectados (Figura 10). En ello se midió la disminución de la formación de colonias de los gérmenes bajo la influencia de la substancia activa, en dependencia del tiempo.

En gérmenes en fase de crecimiento logarítmico en caldo, éstos se inactivan ya a los 60 minutos de tiempo de actuation en el 99% (E. coli, Kleb-siella. Salmonella, Pseudomonas) o en el 95% (estafilococos). Con ello, el Baytril debe clasificarse como quimioterápico bactericida.

Las concentraciones de fármaco necesarias in vitro para eliminar los gérmenes pueden alcanzarse también en el animal tanto en el suero como especialmente en los tejidos. Así, la administración oral de 1.25 o 2.5 mg./kg. en la fase septicémica, determina la eliminación total en el curso de 6 horas de los gérmenes en el ratón blanco infectado por E. coli, con lo que se asiste a la curación completa de los animales.

Administrándoles 5.0 mg./kg. este estado se alcanza ya a las 4 horas de la aplicación; en cambio, la dosis de 0.6 mg./kg. sólo determina una reducción de los gérmenes, mientras que 0.3 mg./kg. apenas influyen sobre el desarrollo de la infección. Para este último grupo y el grupo del control no tratado, esta infección va seguida de la muerte en el plazo de 18 horas. La intensidad del efecto, bien documentada en estudios in vitro, puede demostrarse en el ensayo terapéutico en animales. Estudios comparativos se realizaron para ello con gentamicina y tetraciclina. Para determinar la llamada dosis efectiva 95 (DE(95)/DI(95))se infectan ratones blancos y a continuación se les somete a tratamiento anti-infeccioso.

Para mantener con vida al 95% de los animales infectados por E. coli, se necesitaron 0.9 mg./kg. de Baytril, 8.9 mg./kg. de gentamicina e incluso 45 mg./kg. de tetraciclina. El germen patógeno empleado era plenamente sensible a los antibióticos examinados.

Consideraciones finales

Dados la gran intensidad de su efecto y su amplio espectro de acción frente a agentes bacterianos, el Baytril representa un nuevo desarrollo quimioterápico de gran interés. Como derivado del ácido quinolono-carboxílico, el mecanismo de acción antibacteriano del Baytril difiere fundamentalmente del de otros antibióticos/quimioterápicos, tales como fármacos beta-lactámicos, aminoglicósidos, tetraciclinas, macrólidos, o también sulfamidas y trimetoprim. De ahí resulta otra propiedad a destacar, pues los gérmenes infecciosos resistentes a los grupos de preparados antibacterianos más importantes empleados en la práctica, son sensibles al Baytril. Frente a otros derivados del ácido quinolono-carboxílico usados en medicina veterinaria (flumequina) precede destacar tanto las CIM considerablemente más bajas (factor 20-50), como la ventaja de la acción adicional sobre pseudomonas, estreptococos y micoplasmas. A este respecto también conviene resaltar una mayor potencia antibacteriana y diferencias evidentes del mecanismo de acción. Sin embargo, como es de esperar, bajo la acción de ciertas concentraciones de Baytril se pone de manifiesto -en procedimientos de cultivo- que se llega al establecimiento de resistencias según el tipo "multistep". Pero es digno de observar que aquellas se producen con mayor lentitud a lo que ocurre con diferentes fármacos. En vista de las excelentes propiedades antimicrobianas y fisicoquímicas, y su efectividad terapéutica tras la administración de dosis bajas al animal, cabe concluir, desde el punto de vista microbiológico, que el Baytril representa un quimioterápico eficaz para su empleo en medicina veterinaria, lo que entretanto ha podido demostrarse también en animales útiles infectados de modo natural o artificial.

Bibliografía

Comunicaciones personales de: 1.Arai, T. (1984). 2. Gedek, W. (1985). S.Grimm, H. (1985). 4. Hinz.K.H. (1985). 5.Jordan, F.T.W. (1985). 6. Krasemann, Ch. (1984). 7. Mattel, J.L. (1985). 8. Taylor, D. (1985). 9. Walser, K. (1985). 10. Dahlhoff, A. (1986): Wirkung der Chino-lone, Vortrag: Ludwig Heilmeyer-Sympo-sium am 28. 11. 1986 in Koln-Georg Thie-me Verlag Stuttgart, im Druck. 11. Dickgiefer, N. (1984): Wirkungsweise und Resistenzmechanismen der Gyrasehemmer. Immun. Infekt. 12, 298-302. 12. Scherr, M. R., Bauduz y H. Lmke (1986): Bay Vp 2674 (Baytril). Antibacterial activity as well as serum and tissue levels in pigs. Proceedings: 9th Congress I.P.V. S. Barcelona. S. 458. 13. Scheer, M. y R. Bauduz 1986): Baytril: Antibakterielle Aktivitat sowie Serum-und Gewecbespiegel beim Kalb, Proceedings: XIV. Weltkongres Rinderkrankheiten Dublin, S. 1322. 14. Steinberger, A. (1986):Empfindlichkeitspru-fungen von cuterpathogenen coliformen Keimen gegeniiber Bay Vp 2674. Cephace-tril und Gentamicin, Vet. Med. Diss. Miinchen. Señas del autor: Dr. M. Scherr Bayer AG Veterinarbereich F & E Postfach 101709 5600 Wuppertal 1 R. F. de Alemania